Rimegepant, patentləşdirilmiş ağızdan parçalanan tablet texnologiyasından istifadə edən dünyada yeganə CGRP reseptor antaqonistidir və dünyada həm kəskin miqren tutmalarının müalicəsi, həm də qarşısının alınması üçün istifadə edilə bilən ilk dərmandır.
27 fevral 2020-ci ildə ABŞ Qida və Dərman Administrasiyası (FDA) remdesivir panicol sulfat tabletlərinin Nurtec® ODT ticarət nişanı altında satışa çıxarılmasını təsdiqlədi.
Bu günə qədər, aktiv əczaçılıq tərkib hissəsi olan remepiridin əsas sintetik yolları, orijinal istehsalçı Bristol-Myers Squibb tərəfindən açıqlanan və (6S,9R)-6-(2,3-difluorofenil)-6,7,8,9-tetrahidro-9-[[triizopropilsilil]oksi]-5H- istifadə edilən iki yoldur.başlanğıc material kimi sikloheptatrienepiridin-5-on (birləşmə 1).
Marşrut 1: Remegapan, digər şeylərlə yanaşı, keton qrupunun natrium borohidrid ilə reduksiyası, hidroksil qrupunun trifenilfosfin və N-xlorosuksinimid ilə xlorlanması, xlor atomunun natrium azidlə əvəzlənməsi, tetrabutilamonium flüoridlə desilikonizasiyası, azid qrupunun trimetilfosfinlə birləşməsi və reduksiyası daxil olmaqla altı mərhələli reaksiya vasitəsilə hazırlanır. Marşrut aşağıda göstərilmişdir (Şəkil 3):
Marşrut 2: Başlanğıc material kimi 1 birləşməsindən istifadə edərək, remepam üç mərhələdə sintez olunur (tetraizopropoksititan, alüminium oksidi və palladiumun karbon üzərində bir mərhələli reaksiyası ilə əsas aralıq 2a əmələ gətirir, əsas aralıq 2b əmələ gətirir və birləşmə). Marşrut aşağıda göstərilmişdir (Şəkil 4):
Struktur formulundan göründüyü kimi, aktiv əczaçılıq tərkib hissəsi olan Remegapan molekulunun üç kiral mərkəzi var. Sikloheptanın 5-ci mövqeyində kiral amin yaratmaq aktiv əczaçılıq tərkib hissəsinin istehsalını genişləndirmək üçün əhəmiyyətli bir çətinlik yaradır. Əlavə tədqiqatlar əsas aralıq məhsullar 2a/2b üçün sintez prosesinin təkmilləşdirilməsinə yönəldiləcək.
CN114957247A patenti əsas ara məhsullar 2a/2b hazırlamaq üçün bir üsulu təsvir edir: 3a birləşməsini başlanğıc material kimi istifadə edərək, 3b birləşməsini əmələ gətirmək üçün Lewis reagenti ilə stereoselektiv halqa açma reaksiyası baş verir və sonra əsas ara məhsul 2b-ni təxminən 54% ümumi məhsuldarlıqla təmin etmək üçün Suzuki reaksiyasına, silanizasiya qorunmasına, əvəzetməyə və deproteksiyaya məruz qalır. Metod aşağıda göstərilmişdir (Şəkil 5):
Patent CN116768938A, əsas aralıq məhsul 2a hazırlamaq üsulunu təsvir edir: karbonil birləşməsindən (4a) başlanğıc material kimi istifadə edərək, aralıq məhsul 1 reduksiya, TIPS qorunması və 2,3-difluorobromobenzol ilə reaksiya yolu ilə hazırlanır. Aralıq məhsul 1, FeⅡ/EDTA kompleksləşdirici katalizatorunun təsiri altında asimmetrik reduksiya-aminləşmə reaksiyasına məruz qalır və sonra əsas aralıq məhsul 2a əldə etmək üçün 20% sulu ammonyakla ammonolizə məruz qalır (Şəkil 6a).
Başqa bir ədəbiyyatda (Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8). 13-18.), əsas aralıq məhsul 2b-nin hazırlanması üsulu təsvir edilmişdir: 2-ci birləşmədən xammal kimi istifadə edilərək, əsas aralıq məhsul 2b AlⅢ/EDTA katalizi yolu ilə əldə edilir. Metod aşağıdakı kimidir (Şəkil 6b):
CN116640811A/CN116083385A patentləri əsas ara məhsullar 2a/2b hazırlamaq üçün bir üsul təsvir edir: 1/2 birləşməsini başlanğıc material kimi istifadə edərək, əsas kiral ara məhsullar 2a/2b birbaşa bir mərhələli transaminaza reaksiyası vasitəsilə istehsal olunur. Bu proses yalnız qısa sintetik mərhələyə malik deyil, həm də əsas ara məhsullar 2a/2b-nin kiral selektivliyini və məhsuldarlığını əhəmiyyətli dərəcədə yaxşılaşdırır. Bundan əlavə, hazırlama üsulu mülayim reaksiya şəraiti və sənaye istehsalı tələblərinə cavab verən təhlükəsiz emal sonrası əməliyyatlar ilə xarakterizə olunur (Şəkil 7).
Kiral spirt birləşməsi 4b, əsas kiral amin aralıq məhsulları 2a/2b-nin sələfidir. Hal-hazırda, ictimaiyyətə açıq sintetik yollar iki kateqoriyaya bölünür: kimyəvi və kemoenzimatik.
Ədəbiyyatda (Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941), orijinal tədqiqatı aparan şirkət 4b-nin asimmetrik reduksiya yolu ilə sintez edilməsi yolunu təsvir etmişdir: başlanğıc material kimi dimetil 2,3-piridindikarboksilat (5a) istifadə edilərək, aralıq 4a Diekman siklləşməsi və dekarboksilləşmə reaksiyası yolu ilə əldə edilmişdir və sonra kiral spirt birləşməsi 100% və ee≥99.9% çevrilmə ilə metal katalizator Rh-(R-Binapin)(COD)BF₄ istifadə edilərək asimmetrik reduksiya yolu ilə sintez edilmişdir (Şəkil 8).
Əvvəlcə tədqiqat şirkəti CN102066358B patentində diketon birləşməsinin (4a) fermentativ üsulla 4b-yə qədər reduksiya edildiyini qeyd etmiş, lakin reaksiya haqqında konkret məlumat açıqlamamışdır; daha sonra ədəbiyyatda (Organic Letters, 2012, 14(18):4938-4941) keton reduktaza ES-KRED-119 katalizi altında diketon birləşməsinin 81% reaksiya məhsuldarlığı və 99,2% ee dəyəri ilə 4b-yə qədər reduksiya edildiyi bildirilmişdir (Şəkil 9).
Yuxarıdakı fermentativ metodda istifadə edilən keton reduktaza ES-KRED-119, Shangke Biopharmaceutical (Shanghai) Co., Ltd.-dən alınmışdır. Shangke Biopharmaceutical, CN202410502187.9 patentində fermenti modifikasiya etmişdir və substrat konsentrasiyası 100 q/L-ə çata bilər.
Enzimatik asimmetrik reduksiya kiral spirt birləşmələrinin sintezi üçün sənaye tələblərinə daha uyğundur (4b). Sonrakı tədqiqatlar katalizatorların təkmilləşdirilməsinə və ya keton reduktazalarının skrininqi və optimallaşdırılmasına yönəlmişdir ki, bunlar burada ətraflı müzakirə olunmayacaq.
[2] LEAHY DAVID K., FANG Y., CHAN COLLIN və b. CGRP reseptor antaqonisti sikloheptapiridinin istehsal üsulu: ABŞ 8669368B2 [P]. 11.03.2014.
[3] Ruan Şiven, Yang Qonçao, Zhang Wei və b. Rimegepant və onun aralıq məhsulları üçün sintetik üsullar: Çin, 114957247A[P]. 2022-08-30.
[4] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Dəmir katalizatoru və rimexamın aralıq məhsulunun hazırlanması üsulu: Çin, 116768938A[P]. 2023-09-19.
[5] Lin Weikang. CGRP reseptor antaqonisti Remegapanın flüorlu kiral hissəsinin asimmetrik katalitik aminasiya metodu ilə sintez texnologiyası üzrə ilkin tədqiqat [J]. Zhejiang Chemical Industry, 2022, 53(8):13-18.
[6] He Lingyun, Chen Binhui, Yu Yang. Rimexam intermediate hazırlamaq üsulu: Çin, 116640811A[P]. 25-08-2023.
[8] Ma Yulei, Jiao Xuecheng, Wang Zujian və b. Modifikasiya edilmiş transaminaza istifadə edərək əsas polimer aralıq məhsullarının yüksək səmərəli sintezi [J]. Üzvi Proses Tədqiqatı və İnkişafı, 2022, 26(7):1971–1977.
[9] David K. Leahy, Yu Fan, Lopa V. Desai və b. CGRP antaqonistlərinin səmərəli və miqyaslana bilən enantioselektiv sintezi [J]. Organic Letters, 2012, 14(18): 4938–4941.
İmtina: Bu məqalə Yaozhi.com saytından götürülmüşdür. Şəkillər və mətn orijinal müəllifləri tərəfindən müəllif hüquqları ilə qorunur. Bu surət yalnız məlumatlandırma məqsədi daşıyır və bu platformanın baxışlarını əks etdirmir. Məzmun, müəllif hüquqları və ya digər məsələlərlə bağlı hər hansı bir sualınız varsa, zəhmət olmasa, bu platformada mesaj yazın və biz bunu mümkün qədər tez həll edəcəyik.
Müəllif hüquqları © 2009-2026 YAOZH.COM. Bütün hüquqlar qorunur. Sənaye və İnformasiya Texnologiyaları Nazirliyinin Qeydiyyat Nömrəsi: ICP10200070-3
İnternet vasitəsilə əlavə dəyər yaradan telekommunikasiya xidmətlərinin göstərilməsi üçün lisenziya nömrəsi: YuB2-20120028. İnternet vasitəsilə dərman vasitələri haqqında məlumat verilməsi üçün ixtisas sertifikatı: (Yu)-Commercial-2021-0017
Yaozhi Veb saytları: Yaozhi.com | Yaozhi Xəbərləri | Yaozhi Lektoriya Zalı | Yaozhi Media | Yaozhi Data | Şirkət Kvalifikasiyası | Bizimlə əlaqə saxlayın
Müəllif hüquqları © 2009-2026 YAOZH.COM. Bütün hüquqlar qorunur. Sənaye və İnformasiya Texnologiyaları Nazirliyinin Qeydiyyat Nömrəsi: ICP10200070-3
Yazı vaxtı: 23 Yanvar 2026